甘肃医疗信息网：对于肝脏不典型引起增生结节的病理诊断策略

信息网：对于肝脏不典型引起增生结节的病理诊断策略
肝脏不典型增生结节定义
不典型增生结节（DN）的定义，在过去20年内是不断变化的，而且将来还会继续更新。DN的范畴包含以往所谓的腺瘤样增生和大再生结节以及其他一些非常用的病变名称。
DN的分类与病理形态
通过肉眼观察，DN在肝硬化肝脏与周围的硬化结节不同，经常大于周围的结节，或影像学能够发现，DN可为单发或多发，颜色和质地与背景肝组织存在差异，甚至突出于肝脏表面。依据组织学特点， D N 可分为低级别DN（LGDN）和高级别DN（HGDN）。
依据与肝细胞癌（HCC）发生的关联性，DN分为两种类型，即大细胞变和小细胞变。大细胞变是指肝细胞体积增大，细胞核异形，染色质异型，偶尔可见多核肝细胞，尽管染色体分析无明显变化，但是非整倍体常常存在，20%～30%的肝硬化肝脏可见大细胞变，而在肝硬化基础上发生HCC的肝脏大细胞变可达60%～70%，前瞻性研究发现，大细胞变肝癌发生的概率增加。然而这种关联的本质仍存在争议。有研究报道，与正常肝细胞比较，大细胞变肝细胞增值率低、凋亡率高、衰老指标增加，推测是肝细胞多倍体化的正常过程出现障碍，可能是由于诱导的DNA损伤，导致非增殖性大肝细胞群出现。这类细胞群的出现可能是肝硬化和HCC的惯常特点，并不代表癌前病变。但是也有其他研究发现，与淤胆性肝硬化比较，慢性乙型肝炎肝硬化的大细胞变存在细胞周期关键指标改变、DNA损伤和端粒缩短，推测不同病因引起的肝细胞大细胞变存在差异，某些病因引起的大细胞变可能是HCC癌前病变。小细胞变较大细胞变难于认识，是指经常在肝硬化结节内形成小结节的一簇肝细胞，细胞核浆比增加，胞浆嗜碱性增强。与大细胞变不同，普遍认为，肝细胞小细胞变细胞活性及染色质增加，与HCC病变直接相关。
LGDN有时与大再生结节区分困难，尽管可出现大细胞变和局灶克隆样肝细胞群，但结节内肝细胞异型性小，核浆比正常或轻度增加，核异型性小，无分裂像，可出现汇管区，与周围硬化肝组织比较，铁可增加或减少。
HGDN 的病理特点主要表现为小细胞变和细胞增殖增加。这些病变常以结节内一个或多个病灶出现，形成结节内结节，脂肪变性和Mallory小体也可出现。与LGDN相似，汇管区也可存在，但几乎无典型HCC的非匹配型（unpaired）动脉血管。
鉴别诊断
    HGDN与早期肝细胞癌（E-HCC）鉴别困难，E-HCC被认为是从癌前病变发展为进展期的特殊阶段，E-HCC肉眼观察一般为界限模糊不清的结节（一般＜50px），与HGDN相比，细胞异型性更大，易见非匹配型动脉血管。肿瘤性肝细胞侵犯结节内汇管区结缔组织的间质，被认为是确定恶性的最好证据。其他有助于确定E-HCC的有用特点，包括比HGDN更为明显的是核浆比增加，细胞板2～3层，假腺样结构和脂肪变经常出现。CK7免疫染色有助于区别间质侵犯（CK7阴性）和胆管增生（CK7阳性）。推荐的免疫染色套餐包括热休克蛋白70、GPC3（glypican-3）、谷氨酰胺合成酶，3种中的2种阳性即可考虑HCC，而不是不典型增生结节。最近一项研究结果显示，嵌合人端粒酶逆转录酶启动子突变是癌前病变转化为HCC的生物学预测指标。目前一般认为，HGDN可进展为HCC，而LGDN是否也进展为HCC尚待明确。