[摘要]绵阳亲子鉴定机构一直以来都有提供靶向用药服务,如今得知白血病机制得到新进展,不禁增加了我们的信心。
机构一直以来都有提供靶向用药服务,如今得知白血病机制得到新进展,不禁增加了我们的信心。
剪接体突变在骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)中很常见,但由于这些突变导致的致癌变化尚未确定。在这里,科学家们发现AML样本中外显子使用的全局分析揭示了包含炎症和免疫基因的可变剪接同种型的不同分子子集。U2AF1中的突变共同诱导可治疗靶向的“活性”IRAK4同种型的表达,并提供与MDS和AML中慢性先天免疫信号传导的激活的遗传联系。
急性髓细胞白血病(AML)的大部分患者活不了五年以上。唯一的治疗方法-骨髓移植-通常不适合这些重病患者。现在,一个国际科学家小组在“自然细胞生物学”上报道了白血病细胞内部机制中一个长期被忽视的部分剪接体,他们发现了一种叫做IRAK4的过度活跃的蛋白质,它可以使细胞狂热致癌。当他们在实验室试验中靶向IRAK4的过度活跃形式以阻断其在AML细胞中的功能时,或者在移植到免疫抑制小鼠的患者AML细胞中,实验治疗导致白血病细胞的显著减少。这项多机构研究的高级研究员、辛辛那提儿童医院医学中心(Cincinnati Children‘s Hospital Medical Center)癌症和血液疾病研究所 (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center)的丹尼尔·斯塔奇诺斯基(Daniel Starczynowski)博士表示,这也延长了动物模型的存活时间。在这项研究和实验室的其他项目中,Starczynowki和他的同事正在测试现有的药物,这些药物可以靶向抑制白血病细胞中的过度活跃的IRAK4。他们还在开发一种潜在的药物,可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4,以治疗急性髓细胞白血病(AML)及其前体疾病-骨髓增生异常综合征(MDS)。
Starczynowski说,随着更多的临床前研究和开发,研究人员希望在几年内使他们尚未命名的IRAK4抑制剂为AML患者的初步临床试验做好准备。他说,我们迫切需要新的治疗方法,因为我们对这些患者几乎无能为力。即使是正在快速开发过程中的新药,也可能只会帮助患者再存活6个月。”研究人员表示,这项研究的结果,包括使用IRAK4抑制药物,可能会影响约20%的AML-MDS患者。现在他们知道更仔细地观察细胞核中这个看似模糊的小分子机器-剪接体-它创造了一种发现遗传编码错误的方法,这些错误刺激了其他依赖于高活性IRAK4的急性髓细胞白血病的亚型。
尽管肉眼看不到剪接体的序列,但剪接体异常重要。在切割和剪接的过程中,剪接体编辑出不必要的RNA片段,称为内含子或外显子。然后,它将松散的RNA剪切端重新拼接在一起,这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。但是在AML细胞中,一种叫做U2AF1的基因发生突变,导致RNA拼接错误。当U2AF1正常工作时,RNA的正确剪切端被粘在一起。但是,当U2AF1的突变形式产生不正确的IRAK4 RNA分子时,它会导致含有额外编码序列的IRAK4蛋白的版本,称为IRAK4-L。它们共同劫持了先天免疫系统的分子过程,并触发了髓系血细胞的致癌性。
这项研究是由美国八个机构和英国牛津大学共同完成的。对irak4的关注始于五年前,辛辛那提儿童癌症生物学家kakajan komurov-致力于一个单独的研究项目并注意到每次他分析病人的癌细胞时,他都会看到高水平的irak4蛋白带有额外的编码序列。在一次偶然的走廊相遇中,Komurov与 Starczynowski分享了他的观察结果,之后,他们发起了一个新的项目,其中包括位于纽约州布朗克斯的阿尔伯特·爱因斯坦医学院的辛辛那提儿童生物信息学专家Nathan Salomonis(博士)和GauravChoudhary博士(博士)以及医学博士Amit Verma(医学博士)。美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提大学(UniversityofCincinnati)和圣路易斯华盛顿大学(Washington University)医学系的研究人员也参与了合作。
通过使用生物信息学和系统生物学,该团队能够在实验室中对白血病模型进行生物测试,并对基因序列数据进行全球分析。他们还能够分析来自美国国立卫生研究院(NIH)庞大的癌症基因组图谱(CancerGenomeAtlas)的数据。由于临床前的结果来自于在细胞系和小鼠模型上的实验,研究人员谨慎地强调他们的发现可能不会在临床上应用到人类患者身上。尽管如此,研究人员说,他们受到鼓舞,他们已经走得足够远,设计新的和潜在的有效的靶向治疗正在进行中。
希望未来会有更多的不治之症能取得新的进展,让生病不再那么可怕。